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中国科学院生物物理研究所侯百东男研究员

作者：科大科院考研网发表时间：2019-12-22 来源：研招办

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研究领域

1. 天然免疫信号促进抗体反应的机制

天然免疫信号通路表达于多种免疫细胞及一些非免疫细胞，在直接防御病原入侵和通过活化获得性免疫消除病原方面都发挥着重要作用。Toll样受体（TLR）信号可有效促进抗体反应。一方面，树突样细胞作为抗原呈递细胞可被TLR信号激活，继而通过活化T细胞而促进抗体反应。另一方面，B细胞本身也表达TLRs，体外用TLR配体刺激B细胞可促进B细胞分化为浆细胞并分泌抗体。但是在体内，B细胞的TLR信号如何促进抗体反应并不完全清楚。之前我们发现抗原的物理性质可能决定B细胞TLR信号的作用机制。简单地将可溶性蛋白抗原和TLR配体混合在一起，并不能有效地刺激B细胞的TLR信号通路。而当将TLR配体装入一个病毒样颗粒（VLP）中时，B细胞TLR信号通路可被大大活化，并伴随强烈的生发中心反应。VLP从外形结构上类似真正的病毒，但不具备病毒的自我复制能力，因此不能感染细胞。但是免疫系统对于VLP的识别可能类似于针对实际病毒的情况，特别是VLP内装载的TLR配体模拟了真实病毒内包装的核酸物质。以VLP为模式抗原将使我们更深入地了解机体抗病毒的免疫机制。我们不仅研究VLP免疫后短期内引起的抗体反应，还关注记忆B细胞和长寿浆细胞这些维持体液免疫记忆的重要组成部分。阐明天然免疫信号在抗体反应不同时期的作用对于研发有效的疫苗具有重要意义。

2. 肠道粘膜免疫

近些年在肠道粘膜免疫研究的过程中越来越多地认识到肠道不仅是一个消化器官，还是一个重要的淋巴器官。肠道粘膜中存在着多种不同的免疫细胞以及数种特殊淋巴组织。肠道内存在的大量共生菌群为肠道免疫细胞提供了不断的抗原及天然免疫信号刺激。因此肠道粘膜内的免疫调控机制在很多方面都有别于脾脏，淋巴结等传统免疫学研究的重心。

　　我们一方面利用小鼠肠道感染模型研究不同致病原如何引起肠道的炎症反应，以及肠道粘膜免疫细胞如何协同作用清除病原。另一方面，我们也关注肠道粘膜抗体产生的机理。肠道粘膜中存在大量的浆细胞，这些浆细胞持续地分泌大量的IgA，使IgA成为体内产量最大的Ig类型。而肠道粘膜中浆细胞分化可以通过多种途径，依赖的信号通路也并不完全一致。肠道内不同的天然免疫信号如何调节IgA抗体反应是我们研究的重点。

3. TLR信号在自身免疫病发生中的作用

自身免疫病是免疫系统针对自身成分产生异常免疫反应并破坏组织细胞而导致的疾病。自身免疫病种类繁多，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus ，SLE）和I型糖尿病等。各种自身免疫病总和在一起可占到人群的3%左右。我们利用lyn-/- 小鼠为SLE模型来研究自身免疫病的发病机制。 Lyn是一个Src酪氨酸激酶，在B细胞中作用于B细胞受体（BCR）下游，对BCR信号起负调控的作用。lyn-/- 小鼠自发地产生抗核抗体等自身抗体，并且伴有免疫复合物在肾小球的沉积，引起类似人类SLE的肾脏病理改变。近年大量研究发现TLR信号在小鼠SLE发病中起重要作用。我们分别检验了B细胞和树突样细胞中TLR信号在自身免疫病发病过程中的作用，发现自身免疫病的发病机理实际上和机体的正常免疫反应密不可分。来自机体自身的内源性的TLR配体可利用免疫系统识别病原的信号通路激活各种免疫细胞，从而引起组织炎症。我们将进一步探索机体在抵抗病原和控制自身免疫的平衡中的关键节点。

4. 天然免疫信号在B细胞发育中的调控作用

TLR信号除了作用于成熟B细胞影响其向效应B细胞分化，近年的研究发现TLR信号还可作用于B细胞发育早期阶段，影响其命运选择；以及作用于未成熟B细胞阶段，影响其阴性选择过程。过去不认为造血干细胞（HSC）具有识别自我和非我的能力，而最近的一些研究意外地发现HSC和各系祖细胞也表达TLR。HSC受TLR配体刺激后更倾向于向髓系分化，而B细胞前体细胞在TLR配体的刺激下可转而分化成树突样细胞。HSC和这些不同系的祖细胞对TLR配体的反应提示病原感染可能直接影响骨髓中前体细胞的发育分化过程，这可能是生物进化过程中机体对抗感染的另一层策略。除此之外，近年一些研究提示B细胞的TLR信号在其阴性选择中也发挥着重要的调控作用，但是机制非常不清楚。阴性选择是决定B细胞抗原反应性的重要生物学过程，对阴性选择的调节可直接影响个体抗感染能力和自身免疫病的倾向。因此天然免疫信号可能在机体内从多个不同的层次调节免疫反应。我们一方面通过检测B细胞发育不同阶段的细胞数来检验TLR信号对B细胞发育的影响，另一方面我们更要通过检测B细胞受体库（BCR repertoire）来明确TLR信号究竟如何影响BCR库的多样性。这些研究将帮助我们理解机体在慢性炎症等病理状态下免疫系统的作用机制，并且为疫苗的研制提供不同的思路。

教育背景

1997-09--中国协和医科大学医学博士
1989-08--北京医科大学医学学士

学历

博士研究生

学位

博士学位

教授课程

分子与细胞免疫学
抗体技术及应用
细胞免疫学

出版信息

发表论文

（1） Requirement for MyD88 signaling in B cells and dendritic cells for germinal center anti-nuclear antibodyproduction in Lyn-deficient mice., journal of Immunology, 2014, 通讯作者
（2） TLR signaling in B cell development and activation., Cell. Mol. Immunology, 2013, 通讯作者
（3） Selective utilization of TLR/MyD88 signaling in B cells for enhancement of the anti-viral germinal center response, Immunity, 2011, 通讯作者
（4） Anti-viral memory CD8 T cell differentiation, maintenance and secondary expansion occur independent of MyD88, Blood, 2011, 第 4 作者
（5） Critical coordination of innate immune defense to Toxoplasma gondii by dendritic cells responding via their Toll-like receptors, Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 2011, 通讯作者
（6） Toll-like receptor-mediated dendritic cell-dependent and –independent stimulation of innate and adaptive immunity, Immunity, 2008, 第 1 作者
（7） Normal development and activation but altered cytokine production of Fyn-deficient CD4+ T cells., journal of Immunology, 2008, 第 3 作者
（8） Tumor necrosis factor a activates the human plasminogen activator inhibitor-1 gene through a distal nuclear factor kB site, Journal of Biological Chemistry, 2004, 第 1 作者